lunes, 20 de octubre de 2008

FISIOPATOLOGIA - MECANISMOS COMPENSADORES

Para mantener el gasto cardíaco y asegurar la presión necesaria para el riego de los órganos primordiales del cuerpo: el sistema circulatorio pone en marcha un grupo de mecanismos compensadores que permiten improvisar un gasto cardíaco suficiente, pero que a la larga se ven colapsados inevitablemente con la aparición de disnea en un principio y seguidamente con efectos crónicos como oliguria, edemas, fatigabilidad excesiva, confusión, etc.


1. Activación Neurohormonal

La insuficiencia cardíaca presenta hiperactividad simpática como mecanismo compensador que se activa para mantener la estabilidad hemodinámica cuando se reduce el gasto cardíaco. A pesar del beneficio inicial, la activación neurohormonal contribuye al deterioro progresivo de la función ventricular y los síntomas en la insuficiencia cardíaca, de forma que un mayor grado de activación neurohormonal se asocia con un peor pronóstico, efecto denominado círculo vicioso de la IC


A. Sistema Adrenérgico


Cumple un rol prioritario en la estabilidad hemodinámica, sin embargo no existe una correlación estricta entre niveles de noradrenalina y la gravedad de las alteraciones hemodinámicas, aunque el incremento posee gran valor en el pronóstico de la enfermedad. En la IC la hiperactividad simpática provoca regulación hacia abajo (internalización) de los β-adrenergicos (βAR). La activación del SNS genera vasoconstricción, estimulación renal, aumentos en la frecuencia cardiaca y en la contractilidad miocárdica, este último primordial en el mantenimiento de la función ventricular. También es importante en la génesis de arritmias ventriculares, favoreciendo el mecanismo de reentrada o actividad desencadenada y aumenta el automatismo, así mismo es coprotagonista en la aparición de muerte súbita. Contribuye a su vez en la aparición de isquemia y de trastornos electrolíticos como la hipopotasemia. (Ver tabla).


El ciclo de la N-A es el siguiente:

1) Liberación de Noradrenalina

2) Ligadura de Noradrenalina al receptor β-adrenergico

3) Activación de la proteína G

4) la proteína G aumenta la actividad catalítica de la adenilciclasa

5) la adenilciclasa genera AMPc

6) el AMPc activa la Proteín Kinasa A (PKA)

7) la PKA fosforila los canales de Ca++

8) se incrementa la entrada de Ca++

9) la entrada de Ca++ induce aumento de la liberación del ión (CICR) por los canales

intracelulares

10) esta liberación de Ca++ intracelular se liga a la troponina

11) el complejo Ca++-troponina-trombomodulín aumenta el número de moléculas de actina disponibles

12) se aumenta el número de interacciones actina-miosina

13) hay aumento de la contractilidad

14) Hay aumento del volumen sistólico (VS).

15) La excesiva activación simpática en la IC produce un regulación hacia abajo de los β-ARs que va a dar lugar a resistencia del miocardio insuficiente a las catecolaminas.

El aumento de las catecolaminas circulantes presenta efectos adicionales negativos en los pacientes con IC:

  • Aumento de la resistencia vascular sistémica o periférica (que se acompaña de una redistribución del VM con disminución del flujo renal, de la piel, del territorio esplácnico y muscular)
  • Taquicardia y aumento de la irritabilidad miocárdica y de las arritmias.
  • Venoconstricción periférica, con aumento relativo del volumen sanguíneo intratorácico.
  • Cardiotoxicidad
  • Fibrosis miocárdica


B. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona


En la fisiopatología de la IC tiene importante participación el Sistema Renina angiotensina-aldosterona (SRA), cuyas acciones principales incluyen la de regular la presión arterial, el tono vascular, y la volemia, y facilitar la transmisión simpática. El SRA participa en la remodelación ventricular del infartado y del hipertenso, así como en la remodelación vascular.


- Renina


La renina es producida en las células yuxtaglomerulares renales a partir de un precursor, la prorrenina. El consumo de diuréticos y dietas bajas en sodio incrementan su mayor actividad. En alta cantidad representa un marcador asintomático de futura muerte tras tratamiento, con gran seguimiento de reinfartos. Esta relacionada en su producción con estímulos simpáticos con la dopamina, la adenosina y el oxido nítrico y tiene gran trascendencia en la producción de angiotensina II mediante su accionar sobre el angiotensinogeno.

- Angiotensina II

La Ang II es un péptido excitador del simpático e inhibidor de la función barorrefleja. Sus efectos se dirigen hacia órganos y sistemas variados como la medula espinal, el bulbo raquídeo, los ganglios simpáticos, el volumen minuto (VM) y la presión arterial. Así mismo se encuentra comprometida con la generación de ROS y la estimulación simpática. Aumenta la liberación de vasoconstrictores potentes entre los que se encuentran las catecolaminas: aldosterona, arginina/vasopresina, y la endotelina

Se produce gracias a la conversión del angiotensinogeno en angiotensina I mediante el accionar de la renina que hace perder 4 grupos de aminoácidos al compuesto, convirtiendo al primero en la segunda. Para luego trasformar a la Angiotensina I en angiotensina II a través del accionar de la ECA (Enzima convertidora de angiotensina), la cual le elimina 2 grupos de aminoácidos respectivos e implementándole al compuesto una vida promedio de tan solo 1 minuto. Por interacción con peptidasas la angiotensina II se transforma en angiotensina III o IV dependiendo de su carácter activo o inactivo.


La actividad de la angiotensina II se puede resumir en:

- Potente vasoconstrictor

- Incrementa la liberación de NA por retroalimentación negativa

- Incrementa el volumen vascular

- Produce fibrosis ventricular e hipertrofia miocárdica.


Los receptores T1 y T2 de la angiotensina poseen activación contraria y efectos antagónicos, siendo prioritaria la estimulación del receptor T1 sobre el T2 y el accionar del último dependiente de la inhibición del primero; aunque el accionar de T1 en algunos casos puede ser dependiente del T2. Así:

T1 → vasoconstricción, hipertrofia, fibrogenesis y secrecion de aldosterona

T2 → vasodilatación, liberación de NO, apoptosis y antiproliferación

Nota: También se han descrito los receptores T3 y T4 pero no han sido aceptados por la nomenclatura internacional.

Para sus efectos negativos en la IC ir a la tabla.

- Aldosterona

La aldosterona es una hormona esteroide de la familia de los mineralocorticoides, liberada por las glándulas suprarrenales que sobreviene en el organismo como regulador de la presión sanguínea, debido a su accionar como agente retenedor de sodio y de agua y su importancia para la liberación de potasio.

En la IC colabora con la angiotensina II como componente en la hipertrofia ventricular y en el remodelamiento cardiaco. Su síntesis depende en gran parte por el aumento de los niveles plasmáticos elevados de Angiotensina II, de ACTH.

Para sus efectos negativos en la IC ir a la tabla.


C. Hormona antidiurética (Vasopresina)


Es un oligopeptido secretado por el lóbulo posterior de la glándula pituitaria. Esta secreción se produce en respuesta a la hiperosmolaridad o a la acción estimulante de

la Angiotensina II. La vasopresina participa además en el sistema de regulación de la presión y del volumen, aunque en este último es francamente predominante la acción del Sistema Renina-angiotensina-aldosterona. Con su síntesis elevada se da incremento del volumen intravascular, aumento de la precarga al mismo tiempo que el debito cardiaco. En un principio se le reconoció como un potente vasoconstrictor; pero luego de experimentación se comprobó que aumentaba la permeabilidad del agua en los túbulos colectores del riñón, lo que le valió su reconocimiento como hormona antidiurética. Si se sustituye su isoleucina ubicada en la posición 3 por fenilalanina, se convierte en oxitocina que de nuevo es un vasoconstrictor potente.


La vasopresina posee tres grupos de receptores V1, V2 y V3 con funciones disímiles:

V1 → activa la fosfolipasa C y produce vasoconstricción e hipertrofia miocárdica.

V2 → activa la adenilciclasa que produce AMPc y este Prteikinasa A; que regula la formación de orina.

V3 → modula la liberación de ACTH y de β-endorfina. que modulan la retención de sodio y reabsorción de agua.

Para sus efectos negativos en la IC ver la tabla.

2. Mecanismo de Frank-Sterling

La Ley de Frank-Starling es el mecanismo más importante por el que ambos ventrículos mantienen un gasto cardíaco idéntico, incluso cuando existen variaciones importantes del volumen expulsado en cada latido. Establece que entre mayor es el volumen del corazón, superior ha de ser la energía de su contracción y la cantidad de cambios químicos en cada contracción.

Para casos de disminución de la contractilidad se descompensa la capacidad de expulsión ventricular, incrementándose el volumen residual y la presión en las cámaras ventriculares, por lo que a cualquier grado de precarga el volumen de eyección (volumen sistólico) será inferior a lo normal. Al mismo tiempo, este mismo volumen reducido conducirá indefectiblemente al vaciamiento incompleto del ventrículo durante la contracción; lo que terminará representando un mayor volumen diastólico ventricular. El mecanismo de Frank Sterling promueve el aumento del volumen sistólico de la contracción consiguiendo un ventrículo izquierdo con vaciado regular y un equilibrio cardíaco transitivo, a través de la elongación de la fibra muscular cardíaca. Se pone en marcha cuando se da aumento de precarga secundario al incremento de la poscarga, al mismo tiempo, el aumento de inotropismo tiende a compensar la reducción del volumen sistólico consecutivo al aumento de la poscarga.

Este mecanismo puede producir a su vez hipertrofia y remodelado miocárdico, estimulación de la activación neurohormonal y disminución de la velocidad de acortamiento lo que desembocará en perdida de contractilidad. El camino para su descompensación sería el siguiente:

- Si no se normaliza el gasto cardíaco con el mecanismo adrenérgico, la circulación periférica redistribuye el flujo sanguíneo para satisfacer las necesidades de los órganos vitales como el cerebro y corazón.

- Al realizar esto, los sistemas periféricos entrarán en desequilibrio, específicamente el riñón tendrá una alteración en la producción de angiotensina I produciendo mayor angiotensina II, la que estimulará la producción de aldosterona; hormona que incrementa el volumen sanguíneo haciendo que sea ineludible la subida de la cantidad de sangre que llega al corazón.

- Al aumentar la cantidad de sangre en el corazón, obviamente el volumen y presión diastólica de los ventrículos se verán alterados incrementándose.

- Este aumento de volumen implicará de nuevo la necesidad del estiramiento diastólico de las miofibrillas produciendo la fuerza ventricular necesaria para realizar la labor. Pero si la contractilidad en ésta ocasión es baja se dará gran aumento de volumen y de presión produciendo congestión y edema.


El cálculo del estrés de la pared del ventrículo se hace utilizando la ley de Laplace:

σ = P.r / 2 h

En donde:

σ = estrés de pared

P = presión intraventricular

r = radio de la cavidad ventricular

h = espesor de la pared ventricular


3. Hipertrofia Ventricular


La hipertrofia miocárdica es el crecimiento exagerado de los miocitos en respuesta a distintos estímulos generalmente a nivel del sarcómero que puede representar un incremento de la masa ventricular superior a los 200 gramos. Como mecanismo de compensación ocurre frente a sobrecargas de presión y de volumen adaptando a las células a la sobreexposición y exponiendo una contractilidad necesaria para el regular funcionamiento. El componente microtubular resulta ser el máximo afectado a la hora de resistir drásticos aumentos de la presión, y representa un gasto de energía que indiscutiblemente generará una mayor tasa de morbilidad de la célula. Esta tasa de gasto energético se rige por la ley de Laplace, la cual expone como la pared ventricular se encontraría con un mayor grado de estrés dependiendo del radio de la cámara afectada, la presión adentro de la misma y el grosor que permite el soporte de la presión; siendo ésta última trascendental para el mantenimiento de la contractilidad y produciendo por lo general una hipertrofia concéntrica, en la que aumenta el grosor de la pared pero no se da dilatación de la cámara ventricular.


Frente al aumento de volumen se produce aún mayor dilatación del miocito que en la variable por presión. En este caso el aumento del radio de la cámara se equilibra con la tensión existente a través del aumento de espesor de la pared miocárdica. Por consiguiente, el grado de estrés dependerá de la capacidad de la cámara por sostener la presión mediante el aumento de su grosor, pero de no darse este gradualmente se expondrá una dilatación que generará mayor estrés y así consecutivamente. Este tipo de afectación produce generalmente una hipertrofia excéntrica por adición de nuevos sarcómeros en serie, en donde aumenta el diámetro del corazón y el estrés ventricular pero no el grosor de la pared.


Dependiendo de la relación espesor de pared masa miocárdica se resuelven 4 tipos de morfología ventricular:


  1. Normal
  2. Remodelamiento concéntrico (con masa ventricular normal pero con aumento de la relación espesor de la pared ∕ diámetro de la cavidad)
  3. Hipertrofia excéntrica (con aumento de la masa ventricular pero con relación normal de la relación espesor ∕ diámetro)
  4. Hipertrofia concéntrica (con aumento de la masa ventricular y a su vez incremento de la relación espesor ∕ diámetro

En la insuficiencia cardíaca, el estrés o tensión ventricular se encuentra incrementado por dilatación de la cámara ventricular izquierda o en algunos casos por aumento de la presión intraventricular general; los cuales producen aumento de la presión diastólica que es trasmitida a la aurícula izquierda y a los vasos pulmonares. En estudios histológicos se ha establecido que la relación entre numero de mitocondrias y masa de miofibrillas es inequitativo dando lugar a deterioro de la función celular. Así mismo se expone fisiológicamente que gracias a la hipertrofia se genera mayor fuerza miocárdica, pero a costa de una disminución de la capacidad de contractilidad por esfuerzo y velocidad que finalmente con el tiempo terminan por rescindir la misma fuerza del corazón.


La hipertrofia ventricular como mecanismo predecesor de la insuficiencia cardíaca, se explicaría clínicamente como una reducción en el flujo coronario con isquemia subendocárdica , ambas ocasionadas por problemas con el metabolismo del calcio y por la posible aparición de una fibrosis reparadora. Morfológicamente se considera que el incremento en la densidad del miocito, sería el detonante en la alteración en la fase contráctil de la célula, que impediría finalmente en el acortamiento del sarcómero.


Sobrecarga de presión

(estenosis aórtica o pulmonar Aumento del estrés sistólico Hipertrofia

hipertensión arterial sistémica (postcarga)

o pulmonar)

Sobrecarga de volumen

(insuficiencia aórtica o pulmonar, Aumento del estrés diastólico Hipertrofia

comunicación interventricular o

interauricular)